Vaccini per il cancro (immunoterapia): se un farmaco è autorizzato non significa che funziona.

Gli studi randomizzati e controllati (RCT) sono considerati lo stato dell'arte per la verifica dell'efficacia di un trattamento sanitario.
Eppure il risultato di un RCT di per sè non è sufficiente a garantirne l'affidabilità, se non se ne è valutato anche il rigore metodologico. Fonte: PubMed

IL PROBLEMA DELLA PROGETTAZIONE DEGLI STUDI

Un RCT in "doppio cieco incrociato" mette alla prova un farmaco somministrando quest'ultimo ad un gruppo di pazienti e parallelamente un placebo ad un altro gruppo.
Si dice "doppio cieco" perchè né chi prende il farmaco/placebo, né chi li somministra conosce a quale gruppo appartiene.
Si dice "incrociato" quando, ad un certo punto, i due gruppi si invertono: chi prendeva il farmaco prende il placebo e viceversa.
Questo è un metodo molto valido per valutare l'efficacia di un farmaco, con qualche limitazione.

Nel campo della ricerca oncologica, può accadere che uno studio in "doppio cieco" somministri un placebo al gruppo di controllo ma, se la neoplasia non si arresta, si intervenga con il farmaco sperimentale.
Il che persegue fini etici, ma toglie la validità di controllo al gruppo e allo studio nel complesso.

Per esempio nel 2010, proprio sulla presunta affidabilità di un RCT incrociato, è stato approvato dalla FDA il primo vaccino per un cancro, una forma di immunoterapia con la quale si suppone che il sistema immunitario del paziente sia addestrato ad attaccare le cellule cancerose.
Il suddetto farmaco è il Provenge, per il tumore alla prostata. Fonte: PubMed

Prima di allora numerosi farmaci immunoterapici (detti anche vaccini) fallirono nelle loro intenzioni. Fonte: PubMed
Si capisce quindi perchè l'approvazione del Provenge sia stata accolta come una pietra miliare straordinaria: "la porta verso un nuovo entusiasmante paradigma". Fonte: PubMed
Eppure lo studio non solo non aveva potuto rilevare l'influenza sulla qualità della vita o sulla mortalità, ma non aveva neanche potuto comprendere se il farmaco fosse efficace nel ridurre la neoplasia stessa.

Allora come è possibile che sia stato approvato per la commercializzazione?
Il Provenge è stato approvato sulla base dello studio IMPACT, un RCT che inizialmente era stato disegnato per testare se l'immunoterapico fosse in grado di fermare il progresso della neoplasia.
Il risultato fu negativo: il farmaco non aveva effetti sulla massa. Fonte: NEJM

Quindi, dopo alcuni mesi dalle prime rilevazioni, molti pazienti iniziarono ad assumere un chemioterapico standard per il trattamento del tumore prostatico.
Anche i pazienti sotto placebo non avevano miglioramenti, così furono "incrociati" nel gruppo Provenge.
Poichè non si misuravano miglioramenti, anche questi ultimi venivano definitivamente sottoposti alla chemio.

Al termine del follow-up, risultava che i pazienti che avevano ricevuto a)Provenge + b)chemio avessero un leggero vantaggio dal punto di vista della sopravvivenza rispetto al gruppo a)placebo + b)Provenge + c)chemio.
A causa di questi incroci, cioè a causa del disegno dello studio, è evidente che sia impossibile determinare se sia stato il nuovo farmaco a produrre quel vantaggio, piuttosto che l'assunzione precoce del farmaco chemioterapico.
Questo è un RCT che sulla carta produrrebbe "evidenze di alta qualità", ma di fatto la sua randomizzazione è completamente compromessa.
Infatti un report successivo di valutazione tecnica ha chiarito che nonostante ci siano segnali di migliore sopravvivenza, queste conclusioni sono smorzate dal potenziale confondente nel disegno dello studio, dovuto a differenze sistemiche nei trattamenti, che rendono incerte le stime del livello dei benefici. Fonte: Agency for Healthcare Research and Quality

Vinay Prasad, oncologo famoso per la sua battaglia per l'innalzamento degli standard di approvazione, dice: "Se il trattamento fosse stato fatto con dei lecca-lecca, si avrebbero avuti effetti simili. Un gruppo prende il lecca-lecca e, quando il cancro progredisce, gli si somministra un vero trattamento".

Un altro tra i problemi legati al disegno degli studi è la rappresentatività del campione dei pazienti scelto: accade infatti che, anche quando un farmaco appare funzionare nella ricerca, spesso non funziona nel mondo reale perchè i gruppi selezionati non erano rappresentativi di pazienti reali. Fonte: JAMA
E non di meno è un grosso problema l'uso di "traguardi surrogati", che rendono relativamente facile il successo di una ricerca e quindi molto veloci le approvazioni al commercio di nuovi farmaci.
Per fare un esempio: la valutazione di un farmaco che sia efficace nell'abbattere la pressione sanguigna può essere molto positiva.
Questo è un cosiddetto "traguardo surrogato" facilmente raggiungibile, che però non dà alcuna indicazione utile a pazienti e medici sull'incidenza nella qualità della vita, sui benefici rispetto ad eventi cardiovascolari o sulla mortalità.
E la storia dei beta-bloccanti è proprio andata così.

Quindi la controversia non riguarda i farmaci di per sè, nella fattispecie il Provenge, ma il modo in cui questo è riuscito a guadagnarsi l'approvazione al commercio da parte della FDA.

Dobbiamo essere coscienti di un fatto: oggi le terapie sono frequentemente approvate sulla base di studi che non possono dimostrare che queste funzionino veramente.
Di conseguenza, l'approvazione alla commercializzazione da parte degli enti di controllo non è una condizione sufficiente a garantire efficacia e sicurezza di una terapia o un farmaco.
Purtroppo.
Una volta di più: nuovo non è necessariamente meglio.
D'altra parte non è affatto raro che si pensi il contrario, e anche i media fanno generalmente coincidere "approvazione" con "evidenza di efficacia e sicurezza".

IL PROVENGE È STATO UN ERRORE ISOLATO

Niente affatto, il Provenge non è un errore isolato.
Il Provenge fa solo emergere un problema strutturale del sistema di controllo farmaceutico.
Una recente revisione sistematica del BMJ, focalizzata proprio su 48 farmaci per il cancro, ha concluso senza mezzi termini:
"La valutazione sistematica delle approvazioni per terapie oncologiche da parte dell' EMA tra il 2009 e il 2013 mostra che molti farmaci sono entrati nel mercato senza evidenze di benefici sulla sopravvivenza o la qualità della vita. 
Ad un minimo di 3,3 anni dopo l'ingresso nel mercato, non c'è ancora un'evidenza conclusiva che questi farmaci estendano o migliorino la vita per molte condizioni tumorali. E quando ci sono vantaggi rispetto ai trattamenti esistenti o al placebo, questi sono spesso marginali."
Fonte: BMJ

Interessante il commento di Vinay Prasad a questa revisione, con un editoriale dal titolo Tu non devi sapere. Secondo l'opinione del nostro degenerato sistema di regolamentazione.
Fonte: BMJ

Insomma: anche se i quotidiani festeggiano con grande clamore l'approvazione di una nuova terapia, non è affatto certo che questa funzioni veramente.

A PROPOSITO DI IMMUNOTERAPIA NELLA VISIONE 5LB

Nel modello delle 5 Leggi Biologiche la concezione di un sistema immunitario che combatte un programma biologico sensato, semplicemente, non ha senso.
Ci sono processi di regolazione che appartengono alla fisiologia della fase PCL, come lo sono la caseificazione di una massa o la cicatrizzazione di un'ulcera, e questi potrebbero essere agevolati artificialmente, finanche forzati.
La valutazione di idoneità di un tale intervento sarebbe tutta sull'efficacia di questa strada di ricerca: potrei forzare dei micobatteri a caseificare un nodulo ghiandolare del fegato? O potrei forzarne l'incapsulamento?
Se sì, potrebbe essere utile? Avrebbe dei risvolti negativi?
Come si concilierebbe il contrasto con l'eventuale processo di proliferazione in atto, che non si arresterebbe fino ad effettivo completamento dell'SBS?
Probabilmente la questione si ridurrebbe in questi termini, e le risposte sarebbero certamente diverse da persona a persona.

Aggiornamento gennaio 2021: in sintesi, sono anni che l'industria prova a vendere "vaccini universali", cioè per qualsiasi cosa.
Lo abbiamo capito: l'idea di insegnare al sistema immunitario a "combattere le malattie" è sempre rimasta una teoria perchè nella pratica quei prodotti non hanno mai funzionato.
E noi abbiamo le idee molto chiare sul perchè.
Quella unica volta che un'azienda è riuscita a farsi approvare un "vaccino rivoluzionario" per il cancro alla prostata, poco dopo si è capito che in realtà non funzionava. Tuttavia il Provenge è ancora in commercio.
BioNTech, Moderna, CureVac... sono le aziende che dal 2016 stanno tentando la strada dei farmaci a mRNA, ma anch'esse senza risultati (vedi il vaccino per la prostata CV9104 che si è fermato in fase 2 nel 2018).

Ma d'improvviso, nel 2020, per grazia di Dio qualcuno ha dichiarato una pandemia e gli enti regolatori hanno consentito con "procedura accelerata" la commercializzazione "condizionata".
Bene ce l'hanno fatta. Per il momento.