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Inquadramento scientifico delle 5 Leggi Biologiche di Hamer

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Al giorno d'oggi la stragrande maggioranza delle malattie ha una eziologia del tutto ignota (cioè non se ne conosce la causa) e spesso ha una patogenesi incerta (cioè non è chiaro il modo in cui si sviluppa).
Giusto per dare un quadro allo scenario di cui parliamo, non sappiamo il modo in cui i virus provochino le patologie di cui si presume siano la causa; oppure, come altro esempio, sono quasi 150 anni che si studia, ma non si riesce a verificare, la teoria delle metastasi dei tumori.
Questi due macro esempi danno l'idea di come le conoscenze in questo ambito siano popolarmente accettate per "verità scientifiche", quando in realtà si tratta di ipotesi ritenute solo probabili, ma troppo spesso comunicate come dogmi.
È anche per questa incertezza (ma non esclusivamente) che ben l'89% delle prestazioni terapeutiche attualmente adottate non è supportato da sicure e solide prove di efficacia.
Ed è anche per questo motivo che, ancora oggi, ci sono così tanti ricercatori che indagano nuove ipotesi e teorie in direzioni anche diametralmente opposte. Se ci fossero verità assolute, sarebbero tutti d'accordo e nessuno si dannerebbe l'anima per trovare risposte alternative.

Psicosomatica Nuova Medicina Germanica
La pista dell'origine psichica delle malattie, la psicosomatica, è stata battuta soprattutto negli ultimi 150 anni da grandi ricercatori come Alexander, Cannon, Selye, Cohen, Hamer e dal recente forte sviluppo di quella branca chiamata PNEI (psiconeuroendocrinoimmunologia).
Tra gli studi più recenti, noi di 5LB Magazine riteniamo le 5 Leggi Biologiche del dott. Hamer la costruzione teoretica più affascinante e completa oggi disponibile, nel descrivere i meccanismi con cui si relazionano la psiche e il corpo.

COME SI INSERISCONO LE 5 LEGGI BIOLOGICHE NELLA RICERCA SCIENTIFICA

Il campo della ricerca psicosomatica è estremamente più complesso di altri, perchè l'oggetto di studio, la psiche e le sue caratteristiche, è intangibile e non misurabile.
Si tratta di una scienza umana che va intrecciandosi con una scienza naturale, la biologia.
Così le tecniche della ricerca tentano generalmente di portare la psiche in laboratorio misurandone certi riflessi biochimici, sbilanciando lo studio nel dominio delle scienze naturali.
Approfondiremo tra poco alcune recenti revisioni sistematiche sull'argomento, che rilevano espressamente un fatto:
È sorprendente che ci siano stati così pochi sforzi per sviluppare ipotesi psicologiche che possano spiegare questo processo [biochimico]. 

Il dott. Hamer ha fatto qualcosa di diverso: ha esplorato la psiche dei suoi pazienti con strumenti di "scienza umana", senza misurazioni biochimiche né asettici questionari, ma immergendosi egli stesso nel loro mondo interiore, catalogando quei pattern comuni tra emozione e sintomo, osservati in migliaia di casi studio di cui ci ha lasciato i report.
In realtà Hamer ha anche effettuato importanti misurazioni strumentali oggettive, attraverso le TAC cerebrali, argomento che non voglio affrontare ora ma che sarà di sicuro interesse per la ricerca futura.

SCOVARE I MISTERI DEL COLLEGAMENTO TRA PSICHE E CORPO

L'INASPETTATO
Come Hamer, tanti altri nel campo della psicosomatica hanno intuito che la chiave di tutto si pone in quello che viene chiamato stress psicologico, e lo hanno studiato da diversi punti di vista.
A differenza dei suoi predecessori, Hamer ha dato una definizione molto dettagliata di quale tipo di stress produce sintomi corporei, e lo ha chiamato DHS:

Uno shock conflittuale acuto, inaspettato, che prende in contropiede, altamente drammatico, vissuto con un senso di isolamento.

Queste sono le caratteristiche di un evento psichico che spingono un organismo a rispondere con reazioni fisiologiche.
Il concetto di inaspettato, che implica l'incapacità dell'organismo di adattarsi per gestire il problema, è spesso ripreso in psicosomatica, così come lo definisce anche il Cohen:

Lo stress psicologico si verifica quando un individuo percepisce che le sfide del proprio ambiente eccedono le sue capacità di adattamento.
Fonte: Psychological Stress and Disease - JAMA

Possiamo dire che il principio di capacità di adattamento racchiude da solo il senso più significativo di tutta la questione.


IMPROVVISO E DURATURO
Un'altra caratteristica importante dello stress è il tempo, cioè per quanto a lungo l'organismo vi permane.
Hamer chiama questo periodo più o meno duraturo simpaticotonia permanente o fase attiva del conflitto.
Il Miller, in una meta-analisi su tutta la letteratura disponibile al 2007, lo chiama stress cronico:

Per stress intendiamo situazioni che la persona media considererebbe minacciose e superiori alla sua capacità di affrontarle (Lazarus & Folkman, 1984). 
Per cronico intendiamo che lo stimolo suscitato rimane nell'ambiente per un lungo periodo di tempo (ad esempio, il membro della famiglia che ha bisogno di cure a tempo indeterminato) o, in alternativa, che la minaccia che uno stimolo pone incomba per un lungo periodo di tempo (ad esempio, il senso di pericolo che segue una violenza sessuale), anche in assenza reale dello stimolo stesso.
Fonte: Chronic Stress and the HypothalamicPituitary-Adrenocortical Axis in Humans

Come intende il Miller, e così anche altri Hamer incluso, non è un evento oggettivo a provocare la reazione organica del corpo, ma la sensazione di minaccia, soggettiva e percepita dall'individuo.

EVENTI OGGETTIVI
La ricerca scientifica ha tentato comunque di esaminare eventuali schemi di risposta degli individui a eventi oggettivi:
Si può fare una distinzione tra forme di stress che rappresentano una minaccia per il sé fisico (ad esempio, essere nel mezzo di un combattimento) e quelle che rappresentano una minaccia per il sé sociale (ad esempio, essere nel mezzo di un divorzio ).
Fonte: Chronic Stress and the HypothalamicPituitary-Adrenocortical Axis in Humans

I risultati sono molto interessanti benché contraddittori: ti rimando alla lettura integrale dei dettagli a fondo di questo articolo.


STATI D'ANIMO SOGGETTIVI
Gli eventi oggettivi non hanno un significato oggettivo uguale per tutti gli individui: è evidente che la perdita di un familiare, per esempio, una persona può viverla con disperazione, un'altra con un senso di solitudine, un'altra ancora come una liberazione.
La ricerca ha quindi tentato di studiare la relazione tra gli aspetti emotivi interiori con la risposta fisiologica, focalizzandosi principalmente sulle emozioni di vergogna, perdita di un affetto e tristezza.
Anche qui i risultati sono articolati e non molto chiari perchè, come ho anticipato, è impensabile poter ingabbiare in laboratorio qualcosa di inafferrabile come un'emozione:
siamo più propensi a credere che i risultati relativamente più deboli in quest'area derivino dalle limitazioni del nostro sistema di codifica.
Fonte: Chronic Stress and the HypothalamicPituitary-Adrenocortical Axis in Humans

Per questo motivo l'odierna ricerca si focalizza molto poco sugli aspetti interiori, difficilmente decifrabili, misurabili e omologabili, ma piuttosto sui riflessi biochimici degli stessi.

I RIFLESSI BIOCHIMICI DELLA CONNESSIONE PSICHE-CORPO

CC-BY-SA di BrianMSweis
Chi ha studiato i riflessi biochimici della connessione mente corpo, si è ampiamente concentrato su due sistemi di risposta endocrina particolarmente reattivi allo stress psicologico: l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e il sistema simpatico-surrenale-midollare (SAM).
Dei due sistemi si è presa in particolare considerazione la produzione ormonale di catecolamine e cortisolo.

Hamer considera la Fase Attiva del conflitto uno stato di simpaticotonia dovuto all'aumento della produzione di cortisolo, così come è stato misurato dai ricercatori:

Gli scienziati hanno avanzato numerose teorie negli ultimi 50 anni che collegano fattori di stress, cortisolo e malattie. 
Comune a ciascuno di questi modelli è l'idea che il cortisolo sia un intermediario biologico critico; è visto come un meccanismo primario attraverso il quale i fattori di stress cronici entrano nel corpo per provocare la malattia.
Fonte: Chronic Stress and the HypothalamicPituitary-Adrenocortical Axis in Humans

Gli effetti dello stress sulla regolazione dei processi immunitari e infiammatori hanno il potenziale di influenzare la depressione; malattie arteriose infettive, autoimmuni e coronariche; e almeno alcuni tumori (ad es. quelli mediati da virus)
Fonte: Psychological Stress and Disease - JAMA

Il cortisolo è il mediatore biochimico (probabilmente il più importante) che serve a mantenere in allerta l'organismo quando reagisce ad eventi psichici stressanti.
È stato verificato che queste variazioni dei livelli di cortisolo possono provocare anche: 
depressione, infezioni delle vie respiratorie superiori a seguito dell'esposizione virale, riacutizzazione di una condizione allergica o autoimmune esistente, progressione accelerata di malattie croniche come la sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS] e malattie coronariche.
[...] In alcuni casi, l'esposizione allo stress cronico triplica o quadruplica le possibilità di un esito medico avverso. 
Gli scienziati sono stati a lungo interessati a comprendere i meccanismi biologici attraverso i quali lo stress cronico "passi sotto la pelle" per influenzare gli esiti sulla salute. 
Fonte: Chronic Stress and the HypothalamicPituitary-Adrenocortical Axis in Humans

DUE FASI PER IL CORTISOLO

Riguardo alla risposta del cortisolo, Hamer ha teorizzato due diverse fasi: una prima parte della curva dello stress in cui i livelli di cortisolo sono alti, una seconda parte della curva in cui i livelli sono bassi.
Da questa ipotesi ha dedotto la cosiddetta curva bifasica, che ricorda quella di Selye, con la quale ha poi promulgato la seconda Legge Biologica.
La curva bifasica del cortisolo è la stessa che definisce il ritmo biologico giorno/notte, il ben noto ritmo circadiano, principio sul quale è stato anche assegnato il Nobel per la medicina nel 2017.



Ma come abbiamo detto poco fa, i ricercatori hanno anche capito che le perturbazioni di questo ritmo, dovute a shock e stress, portano l'organismo a reazioni fisiologiche che chiamiamo "malattie".
Senza escludere nemmeno il cancro, fenomeno su cui Hamer si è molto focalizzato:

I fattori psicosociali possono sregolare la funzione circadiana. 
Il disordine circadiano correlato al cancro può anche essere guidato da fattori genetici, influenze ambientali e comportamentali ed effetti del tumore sulla regolazione dell'orologio biologico. 
Esistono diversi meccanismi attraverso i quali il disordine circadiano può accelerare la crescita del tumore.
Fonte: Circadian disruption in cancer: a neuroendocrine-immune pathway from stress to disease? - PubMed


Il modo preciso in cui le variazioni del cortisolo provochino specifiche malattie è stato studiato ma non ancora compreso.
Infatti le attuali teorie considerano le deviazioni del cortisolo potenzialmente dannose in entrambe le direzioni; se gli aumenti o le diminuzioni siano patogeni dipende dalla malattia. 
[...] La meta-analisi indica che, piuttosto che essere contraddittorie, queste rappresentazioni sono probabilmente tutte accurate, ma riflettono semplicemente diversi punti temporali durante il processo di stress.
[...] È sorprendente che ci siano stati pochi sforzi per sviluppare ipotesi psicologiche che possano spiegare questo processo. 
Fonte: Chronic Stress and the HypothalamicPituitary-Adrenocortical Axis in Humans

Per farla breve, i ricercatori hanno compreso che il livello di cortisolo è variabile in relazione alla patologia e al punto della curva dello stress in cui si preleva il campione, ma non sono chiare le regole di tale fenomeno.

Il dott.Hamer ha invece potuto catalogare tutta la nosografia esistente, ovvero tutte le malattie possibili, incasellandole nelle due fasi della curva circadiana bifasica: "malattie fredde" sostenute da livelli di cortisolo alti, e "malattie calde" sostenute da livelli di cortisolo bassi.
In base a quali criteri ha potuto farlo?
Una distinzione così netta è stata possibile grazie ad un capolavoro dell'intuizione del medico tedesco: esisterebbe una specificità funzionale di tutti i tessuti del corpo, correlata alla loro origine embrionale.
Un'idea, al momento non dimostrabile in assenza di studi specifici (che io conosca), dalla quale ha dedotto la terza Legge Biologica, che offre un'indicazione forte e molto chiara alla ricerca futura.

LA RICERCA FUTURA

È necessario sviluppare una nuova ondata di teorie per incorporare le influenze del tempo, della natura dello stress, della controllabilità e della risposta psichiatrica individuale. 
Tali teorie devono fornire risposte a domande quali: 
Quali tipi di stress cronico e risposte individuali sono necessari affinché l'asse HPA venga attivato in modo persistente?
In che modo queste condizioni sono diverse da quelle che invece smorzano l'attività dell'HPA? 
[...] Con ulteriori ricerche, dovrebbe essere possibile costruire teorie più elaborate e raffinate, che specifichino chiaramente le condizioni in cui l'attività dell'HPA aumenta o diminuisce.
Anche le numerose teorie che collegano lo stress, il cortisolo e gli esiti della malattia dovranno essere perfezionate. 
[...] I risultati evidenziano anche l'importanza di sviluppare ipotesi psicologiche più elaborate in questo settore di indagine. 
Alcune relazioni intriganti sono state documentate tra le caratteristiche psicosociali e l'attività dell'HPA; tuttavia, i meccanismi cognitivi, emotivi e comportamentali sottostanti devono ancora essere identificati.
Fonte: Chronic Stress and the HypothalamicPituitary-Adrenocortical Axis in Humans


Questi sono i punti su cui si è concentrata la meta-analisi del 2007 di Miller, Chen e Zhou dell'Università British Columbia, basandosi su 107 studi indipendenti che hanno coinvolto 8.521 persone.
I ricercatori hanno prodotto anche una serie di importanti raccomandazioni per la ricerca futura: per questo motivo mi sono permesso di tradurre il loro lavoro nella quasi totalità, affinchè sia consultabile nei dettagli, e lo riporto più sotto.

CONSIDERAZIONI IN RELAZIONE ALLE 5 LEGGI BIOLOGICHE

Rispetto al problema della percezione soggettiva e individuale dello stress, la meta-analisi citata ha anche rilevato che gli studi finora eseguiti non hanno preso in considerazione un elemento che nel modello delle 5 Leggi Biologiche è fondamentale: il fatto che qualsiasi conflitto, cioè qualsiasi sintomo psicosomatico, vada considerato come la riattivazione di un binario dell'infanzia.
In parole più comuni, le esperienze dell'infanzia influenzano quotidianamente la nostra percezione della vita.
Si tratta di uno dei motivi per cui un particolare trauma non stimola alcuna reazione ad una persona, mentre ad un'altra provoca fortissime reazioni e sintomi fisici.
L'esposizione allo stress cronico nei primi anni di vita, quando il sistema nervoso è ancora in via di sviluppo, può provocare un modello distinto e stabile di disordine [del cortisolo].
L'importanza di considerare l'età dello sviluppo è stata evidenziata negli studi sui roditori, in cui è stato dimostrato che le esperienze della prima infanzia programmano le funzioni dell'asse HPA a livello genomico, in un modo tale che rimangono alterate fino all'età adulta.
Fonte: Chronic Stress and the HypothalamicPituitary-Adrenocortical Axis in Humans

Ora dobbiamo anche comprendere una questione che finora non è emersa in questa descrizione delle cose: benché gli studi in ambito psicosomatico siano molto coerenti con le teorie del dott.Hamer, l'assioma di base, il perno centrale di tutto il costrutto hameriano, che risiede nella quinta Legge Biologica, sarà il più difficile da integrare nella nostra cultura.
Infatti la quinta Legge Biologica opera un ribaltamento prospettico culturale, da una cultura di guerra alla malattia, ad una cultura di pace e senso biologico.
Gli studi scientifici sono stati eseguiti, fino ad oggi, nell'interpretazione di una malattia intesa come "errore, difetto biologico", oppure come conseguenza dell'indebolimento delle difese immunitarie, dovute alla perturbazione del metabolismo del cortisolo.
Hamer invece inquadra tutto il suo costrutto teorico all'interno della concezione di senso biologico, sempre presente in qualsiasi processo osservabile.
Solo in questa prospettiva può essere accolta anche la quarta Legge Biologica (che riguarda i microbi) e, in generale, molti dei risultati e delle conclusioni raggiunte dai ricercatori potrebbero essere rilette e reinterpretate in un modo sorprendentemente coerente.

PERCHÈ FINORA LE 5 LEGGI BIOLOGICHE SONO STATE TRASCURATE DALLA RICERCA

Le scoperte del dott.Hamer sono state accolte da tantissimi medici e ricercatori in tutto il mondo, ma al contempo sono ancora nell'ombra e spesso denigrate.
I motivi più importanti, io ritengo, sono diversi.

Prima di tutto si tratta di una scoperta relativamente recente: il dott.Hamer le ha presentate nel 1981.
Nonostante i 40 anni, si possono ritenere recenti soprattutto se si considera che si tratta di un diverso paradigma della biologia, che mette sottosopra i postulati fondamentali della medicina.

In secondo luogo si tratta prevalentemente di una scienza umana, come abbiamo detto, che richiede qualità umanistiche ancora prima che tecnico-scientifiche.

E infine, forse il motivo più rilevante: Hamer ha approcciato la comunità scientifica in modo provocatorio, e questo lo ha isolato.
Non è un caso infatti che le sue scoperte siano oggi divulgate prevalentemente da non addetti ai lavori.
Lo testimoniano espressamente i tre ricercatori di questa revisione:
Nel complesso, sembra che il pensiero di Hamer sia fondamentalmente solido perchè i principi fondamentali del suo lavoro si basano su una comprensione molto simile ai pensatori medici olistici di oggi. 
[...] La sua presentazione del suo sistema e del suo lavoro è stata idiosincratica e altamente provocatoria, il che lo ha alienato da tutta la comunità medica.
Fonte: PubMed


Ora se vuoi approfondire i dettagli delle 5 Leggi Biologiche, puoi proseguire con i nostri 7 passi per entrare in questa materia.
Se sei un ricercatore, sarà sicuramente una buona idea andare a vedere i lavori del dott.Hamer e in particolare la raccolta di casi clinici sul suo libro Testamento per una Nuova Medicina.
Già in questo momento puoi invece leggere la meta-analisi di Miller et al. che riporto anche tradotta qui sotto (non sarà molto accurata), perchè la questione è molto più articolata rispetto a come l'ho riassunta, e perchè fornisce importanti indicazioni metodologiche per avanzare su questo affascinante ramo della ricerca scientifica.






REVISIONI E META-ANALISI CITATE


Stress psicologico e malattie
Sheldon Cohen, PhD; Denise Janicki-Deverts, PhD; Gregory E. Miller, PhD
10 Ottobre 2007
Fonte: JAMA

Nonostante la diffusa convinzione che lo stress psicologico porti alla malattia, la comunità biomedica rimane scettica su questa conclusione.
In questo commento, discutiamo la plausibilità della convinzione che lo stress contribuisca a una varietà di processi patologici, riassumendo il ruolo dello stress in 4 principali malattie: depressione clinica, malattie cardiovascolari, AIDS e cancro.

Che cos'è lo stress psicologico?
Lo stress psicologico si verifica quando un individuo percepisce che le sfide del proprio ambiente eccedono le sue capacità di adattamento.

Dal punto di vista operativo, gli studi sullo stress psicologico si concentrano o sul verificarsi di eventi ambientali che sono consensualmente ritenuti gravi da affrontare, oppure sulle risposte individuali che mettono in luce questo sovraccarico, come lo stress percepito e gli effetti negativi provocati da un evento.
[...]
In generale, si ritiene che eventi stressanti influenzino la patogenesi della malattia fisica causando stati affettivi negativi (ad esempio, sentimenti di ansia e depressione), che a loro volta esercitano effetti diretti sui processi biologici o sui modelli comportamentali che influenzano il rischio di malattia.
Due sistemi di risposta endocrina sono particolarmente reattivi allo stress psicologico: l'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA) e il sistema simpatico-surrenale-midollare (SAM).
Il cortisolo, l'effettore principale dell'attivazione dell'HPA nell'uomo, regola una vasta gamma di processi fisiologici, comprese le risposte antinfiammatorie; metabolismo di carboidrati, grassi e proteine e gluconeogenesi.
Allo stesso modo, le catecolamine, che vengono rilasciate in risposta alla attivazione del SAM, lavorano in concerto con il sistema nervoso autonomo per esercitare effetti regolatori sui muscoli cardiovascolari, polmonari, epatici, scheletrici e sul sistema immunitario.
[...]
Il fatto che i sistemi HPA e SAM medino gli effetti dello stress sulle malattie è supportato da prove sperimentali condotte su animali e studi sull'uomo che mostrano un'ampia varietà di stimoli stressanti che provocano l'attivazione di questi sistemi.
Tuttavia, lo stress può anche influenzare il rischio di malattia attraverso i suoi effetti su altri sistemi. Ad esempio, è stato riscontrato che lo stress psicologico altera il tono vagale, che può anche aumentare il rischio di malattia, in particolare per quelle cardiovascolari.
Gli effetti dello stress sulla regolazione dei processi immunitari e infiammatori hanno il potenziale di influenzare la depressione; malattia arteriosa infettiva, autoimmune e coronarica; e almeno alcuni tumori (ad es. viralmente mediati).
[..]
La domanda fondamentale - Lo stress provoca malattie? - può essere valutata rigorosamente solo da studi sperimentali. Considerazioni etiche vietano di condurre studi sperimentali sull'uomo sugli effetti dello stress sulla patogenesi di malattie gravi. Tuttavia, ci sono prove da "esperimenti naturali" che sfruttano i fattori di stress della vita reale che si verificano al di fuori del controllo di una persona come catastrofi naturali, ridimensionamenti economici o lutto.
Ci sono stati anche tentativi di ridurre la progressione e la ricorrenza della malattia con interventi psicosociali.
Tuttavia, gli studi clinici in quest'area tendono ad essere piccoli, metodologicamente deboli e non specificamente focalizzati sulla determinazione se la riduzione dello stress rappresenta la riduzione del rischio indotta dall'intervento. Al contrario, l'evidenza di studi di coorte prospettici ed esperimenti naturali è istruttiva. Questi studi in genere controllano fattori demografici e ambientali potenzialmente confondenti come età, sesso, razza / etnia e stato socioeconomico.
[...]
Sono state stabilite associazioni tra stress psicologico e malattie, in particolare per depressione, CVD e HIV / AIDS. Altre aree in cui stanno iniziando a emergere prove del ruolo dello stress includono infezioni del tratto respiratorio superiore, asma, infezioni da herpes virale, malattie autoimmuni e guarigione delle ferite.16 Le prove derivate da studi osservazionali prospettici forniscono supporto allo stress come fattore importante in alcuni malattie ma non è possibile stabilire una relazione causale. Tuttavia, i risultati di questi studi sono coerenti con quelli di esperimenti naturali riguardanti gli effetti dell'esposizione di fattori di stress nella vita reale sul rischio di malattia; con quelli di esperimenti di laboratorio che dimostrano che lo stress modifica i processi biologici rilevanti per la malattia nell'uomo; e con quelli degli studi sugli animali che studiano lo stress come fattore causale nell'insorgenza e nella progressione della malattia. Questa coerenza dei risultati della ricerca supporta fortemente l'ipotesi di un nesso causale. Lo sviluppo di interventi in grado di ridurre le sequele comportamentali e biologiche dello stress psicologico e la dimostrata efficacia di tali interventi in studi clinici randomizzati fornirebbe dati critici sull'importanza clinica di questo lavoro.




Stress cronico e asse Ipotalamo-Ipofisi-Surrene negli esseri umani.
Gregory E. Miller, Edith Chen, and Eric S. Zhou University of British Columbia
Fonte: PubMedPDF

L'idea che lo stress cronico favorisca la malattia attivando l'asse ipotalamo-ipofisi-adrenocorticale (HPA) è messa in risalto in molte teorie. La ricerca che collega lo stress cronico e la funzione HPA è contraddittoria, tuttavia, con alcuni studi che segnalano una maggiore attivazione e altri che riportano il contrario. Questa meta-analisi ha mostrato che gran parte della variabilità è attribuibile al fattore di stress e alle caratteristiche della persona. Il tempismo è un elemento particolarmente critico, poiché l'attività ormonale è elevata all'inizio dello stress ma si riduce con il passare del tempo. Gli stress che minacciano l'integrità fisica, coinvolgono il trauma e sono incontrollabili suscitano un profilo diurno alto e piatto della secrezione di cortisolo. Infine, l'attività HPA è modellata dalla risposta di una persona alla situazione; aumenta con disagio soggettivo ma è più basso nelle persone con disturbo da stress post-traumatico.

L'esposizione allo stress cronico aumenta notevolmente la vulnerabilità agli esiti medici avversi. Questo vale per un'ampia varietà di condizioni mentali e fisiche.
Ad esempio, le persone che affrontano lo stress cronico hanno maggiori probabilità di sviluppare un episodio di depressione clinica, manifestano sintomi di un'infezione delle vie respiratorie superiori a seguito dell'esposizione virale, soffrono di una riacutizzazione di una condizione allergica o autoimmune esistente e mostrano una progressione accelerata di malattie croniche come come sindrome da immunodeficienza acquisita e malattia coronarica (Miller & Cohen, 2005; Monroe & Hadjiyannakis, 2002; Pereira & Penedo, 2005; Rozanski, Blumenthal, & Kaplan, 1999; Wright, Rodriquez, & Cohen, 1998).
Questo fenomeno è evidente per tutta la durata della vita. Dall'infanzia alla tarda età adulta, lo stress cronico è accompagnato da una salute peggiore (Coe & Lubach, 2003; Kiecolt-Glaser & Glaser, 2001; Repetti, Taylor, & Seeman, 2002; Taylor, Repetti, & Seeman, 1997), e l'entità di questo effetto è sostanziale: in alcuni casi, l'esposizione allo stress cronico triplica o quadruplica le possibilità di un esito medico avverso (S. Cohen et al., 1998; Sandberg, Jarvenpaa, Penttinen, Paton e McCann, 2004) . Gli scienziati sono stati a lungo interessati a comprendere i meccanismi biologici attraverso i quali lo stress cronico "passa sotto la pelle" per influenzare i risultati sulla salute. Un potenziale meccanismo che ha ricevuto attenzione diffusa e persistente è l'asse ypothalamicpituitary-adrenocortical (HPA).
Questo sistema di risposta ormonale è presente negli organismi che vanno dagli uccelli agli umani e può essere attivato da una vasta gamma di fattori di stress fisici e mentali (McEwen, 1998; McEwen & Stellar, 1993; Weiner, 1992). L'attivazione si verifica quando i neuroni nel nucleo paraventricolare dell'ipotalamo secernono l'ormone di rilascio di corticotropina (CRH).
Questa molecola viaggia attraverso la circolazione portale ipofisaria verso la ghiandola pituitaria anteriore, che risponde alla sua presenza secernendo un impulso dell'ormone adrenocorticotropina (ACTH). Il segnale ACTH viene trasportato attraverso la circolazione periferica verso le ghiandole surrenali, che sintetizzano e rilasciano cortisolo in uno strato di tessuto chiamato zona fasciculata. Degli ormoni rilasciati come parte di questa cascata, il cortisolo è stato oggetto di maggiore attenzione da parte della ricerca, probabilmente a causa delle sue diffuse influenze regolatorie. Il cortisolo svolge un ruolo chiave nel sistema nervoso centrale, dove è coinvolto nell'apprendimento, nella memoria e nelle emozioni; nel sistema metabolico, dove regola la conservazione e l'utilizzo del glucosio; e nel sistema immunitario, dove regola l'entità e la durata delle risposte infiammatorie e la maturazione dei linfociti (Sapolsky, Romero e Munck, 2000). Inoltre, questi sono solo gli esempi più importanti delle azioni del cortisolo; la sua influenza si estende anche a più altri sistemi nel corpo (Weiner, 1992).
Queste osservazioni hanno spinto gli scienziati a far avanzare numerose teorie negli ultimi 50 anni che collegano fattori di stress, cortisolo e malattie. Comune a ciascuno di questi modelli è l'idea che il cortisolo sia un intermediario biologico critico; è visto come un meccanismo primario attraverso il quale i fattori di stress cronici entrano nel corpo per provocare la malattia. Modelli di questo tipo sono stati articolati per disturbi psichiatrici come depressione e schizofrenia (McEwen, 2000; E. F. Walker & Diforio, 1997); condizioni mediche come cancro, artrite e diabete (Bjorntorp & Rosmond, 1999; Sephton & Speigel, 2003; Heijnen & Kavelaars, 2005); e problemi di stile di vita come l'obesità (Epel et al., 2000) e la fatica (Bower, Ganz e Aziz, 2005). Il cortisolo è stato anche implicato come sospetto primario in modelli più generali di stress e malattie (Cohen, Kessler e Underwood, 1995), con l'idea che serva da gateway per un'ampia gamma di condizioni causate da circostanze indesiderabili.
Nella stragrande maggioranza di questi modelli, lo stress innesca la malattia aumentando la produzione di cortisolo, esponendo così i tessuti corporei a elevate concentrazioni dell'ormone. Se sostenuto, si ritiene che questo processo porti a danni ai tessuti e conseguente disregolazione dei sistemi biologici. Contrariamente a questi modelli, ora c'è anche una manciata di teorie che ipotizzano che il declino della produzione di cortisolo indotto dallo stress sia il meccanismo colpevole (Heim, Ehlert e Hellhammer, 2000; Sternberg, Chrousos, Wilder, & Gold, 1992; Yehuda, 2000). Questi modelli sono generalmente avanzati per spiegare come lo stress potrebbe esacerbare le condizioni in cui la segnalazione di cortisolo insufficiente contribuisce alla patogenesi della malattia (Raison & Miller, 2003). Questo può essere il caso dell'artrite reumatoide, della sindrome da affaticamento cronico e del disturbo post-traumatico da stress (PTSD). Pertanto, le attuali teorie considerano le deviazioni del cortisolo in entrambe le direzioni potenzialmente dannose; se gli aumenti o le diminuzioni siano patogeni dipende dalla condizione.


Stress cronico e cortisolo
Con il cortisolo così in evidenza nei modelli di stress e malattie, molti sforzi sono stati dedicati alla comprensione di come circostanze indesiderate modificano la sua secrezione. Le prime ricerche su soggetti umani hanno indicato che lo stress cronico (ad esempio, essere un soldato in combattimento o avere un bambino con cancro pediatrico) era associato a una ridotta produzione giornaliera di cortisolo (Bourne, Rose e Mason, 1967, 1968; Friedman, Mason, & Amburgo, 1963). Questi risultati sono stati sconcertanti per i ricercatori, poiché contraddicevano un dogma centrale del periodo: lo stress ha aumentato notevolmente la secrezione di cortisolo. Questo dogma era emerso da decenni di ricerche sui modelli animali di Selye e dei suoi discendenti (ad esempio, vedi Selye, 1956). Di conseguenza, i risultati della riduzione della produzione di cortisolo sono stati messi da parte e il lavoro in quest'area ha languito per 10-15 anni. A quel tempo, sono emerse nuove ricerche che dimostrano che gli stress cronici come lutto, disoccupazione e catastrofi provocate dall'uomo sono stati accompagnati da elevati livelli di produzione di cortisolo (Arnetz et al., 1987; Baum, Gatchel e Schaeffer, 1983; Kosten, Jacobs , & Mason, 1984; Schaeffer & Baum, 1984). Forse perché erano coerenti con il vasto corpus di prove degli studi sugli animali, questi risultati hanno catturato l'attenzione dei ricercatori e hanno fornito una base empirica per i modelli di stress, cortisolo e malattia che ne sono seguiti. Per i prossimi 10-15 anni, la ricerca e la teoria in questo settore sono fiorite, guidate dal presupposto implicito che l'attività dell'HPA aumenti fortemente con lo stress.
Tuttavia, tra la metà e la fine degli anni '90, sono emersi una serie di studi su pazienti affetti da PTSD e hanno riportato il sorprendente risultato che i veterani di combattimento, i sopravvissuti all'Olocausto e altre vittime di traumi avevano ridotto la secrezione di cortisolo e una serie di altri indicatori di attività HPA anormale (Yehuda, Boisonuae, Lowy e Giller, 1995; Yehuda, Kahana, et al., 1995; Yehuda, Resnick, Schmeidler, Yang, & Pitman, 1998; Yehuda, Teicher, Trestman, Levengood, & Siever, 1996 ). Questo modello non è stato uniformemente osservato negli studi su PTSD (vedi ad esempio Hawk, Dougall, Ursano e Baum, 2000; Lemieux & Coe, 1995; Pitman & Orr, 1990). Le prove più attendibili provenivano da pazienti con PTSD cronico e intrattabile ed erano stati esposti al trauma molti anni prima della valutazione del cortisolo. Tuttavia, questo schema di riduzione della produzione di cortisolo e attività smussata di HPA era sufficientemente comune che alcuni ricercatori hanno iniziato a vederlo come una caratteristica unica di (e un potenziale cofattore in) PTSD (Yehuda, 2000; Yehuda, Resnick, Kahana e Giller, 1993) . Negli anni che seguirono, iniziarono a emergere prove più ampie di questo fenomeno; una bassa produzione di cortisolo è stata documentata in popolazioni cronicamente stressate ma non psichiatriche, come vittime di violenza domestica e badanti per familiari malati (Miller, Cohen e Ritchey, 2002; Seedat, Stein, Kennedy, & Hauger, 2003; Vedhara et al., 2002). Ancora una volta, non tutti gli studi sullo stress cronico hanno riportato risultati in questa direzione. Tuttavia, nel 2000, l'ipocortisolismo correlato allo stress aveva iniziato ad attirare una notevole attenzione, e Heim, Ehlert e Hellhammer (2000) hanno pubblicato un articolo di revisione fondamentale sull'argomento. A breve seguirono molti altri articoli su questo fenomeno (Fries, Hesse, Hellhammer e Hellhammer, 2005; Gunnar & Vazquez, 2001; Raison & Miller, 2003), e oggi il campo è completamente focalizzato sull'ipocortisolismo.
Nonostante l'entusiasmo, questi risultati hanno creato una notevole confusione nel settore. Non è chiaro come le recenti scoperte possano essere integrate con studi precedenti per arrivare a una conclusione generale su come le funzioni dell'HPA sono influenzate dallo stress cronico. La produzione di cortisolo aumenta, come suggeriscono i lavori più vecchi? O diminuisce, come indicano le ricerche più recenti? O forse più interessante, è in grado di fare entrambe le cose? Cioè, la natura e la direzione della risposta al cortisolo potrebbero dipendere dalle caratteristiche dello stress o dalle caratteristiche della persona che lo sta affrontando? Le risposte a queste domande hanno implicazioni significative per la ricerca e la teoria in molte aree di indagine. Quindi, l'obiettivo di questa recensione è quello di sintetizzare i risultati degli ultimi 50 anni di ricerca e generare risposte a quella che una volta era considerata una semplice domanda: in che modo l'attività dell'asse HPA viene modificata dall'esposizione allo stress cronico?


Cosa dà forma all'attività HPA dopo l'esposizione allo stress cronico?
Se lo stress cronico è in grado di aumentare o diminuire l'attività dell'HPA, quali sono alcune delle caratteristiche critiche che regolano il risultato? È sorprendente che ci siano stati pochi sforzi per sviluppare ipotesi psicologiche che possano spiegare questo processo. Pertanto, un secondo obiettivo di questa recensione è di delineare e valutare cinque ipotesi che possono aiutare a risolvere un po 'di confusione in letteratura. Queste ipotesi si concentrano su (1) il tempo trascorso dall'esordio del fattore di stress, (2) la natura della minaccia rappresentata, (3) le emozioni fondamentali che possono essere suscitate dal fattore di stress, (4) la controllabilità del fattore di stress e (5) ) le caratteristiche psichiatriche della persona.

1. Tempo dall'esordio
Una possibilità è che lo stress cronico aumenti e diminuisca l'attività dell'HPA, ma lo fa in momenti diversi nel corso di una minaccia.
Poco dopo l'inizio dello stress, l'asse può attivarsi, con conseguente aumento della produzione di cortisolo. Tuttavia, con il passare del tempo, il corpo potrebbe generare una risposta controregolatoria in modo tale che l'output di cortisolo rimbalzi al di sotto del normale.
Questa è una spiegazione biologicamente plausibile, perché l'asse HPA è regolato da un potente circuito di feedback negativo, in cui livelli elevati di cortisolo sopprimono l'output di CRH e ACTH agendo sui recettori glucocorticoidi nell'ippocampo, nell'ipotalamo e ipofisi.
È anche una spiegazione plausibile per i risultati contrastanti in letteratura.
Sebbene ipotesi sull'importanza del tempismo siano state articolate da diversi ricercatori (Fries et al., 2005; Hellhammer & Wade, 1993; Miller et al., 2002), non sono ancora state testate con un corretto disegno longitudinale.
Pertanto, la letteratura esistente può sembrare contraddittoria solo perché è composta da una serie di studi trasversali, ciascuno dei quali valuta i suoi partecipanti in un momento leggermente diverso rispetto all'insorgenza dello stress.
Nell'articolo attuale, usiamo la meta-analisi per valutare questa ipotesi. Nella misura in cui sia corretto, dovrebbe emergere una correlazione tra tempismo e attività dell'HPA, con traumi più distanti associati all'ipocortisolismo e il contrario è vero per lo stress di recente insorgenza.


2. Natura della minaccia
Un'altra possibilità è che diverse forme di stress suscitino diversi modelli di risposta ormonale. Numerosi teorici hanno affermato che le risposte biologiche sono specifiche dello stress, essendo state modellate nel tempo per massimizzare il successo nel far fronte agli eventi (Kemeny, 2003; Weiner, 1992).
Ad esempio, si può fare una distinzione tra forme di stress che rappresentano una minaccia per il sé fisico (ad esempio, essere nel mezzo di un combattimento) e quelle che rappresentano una minaccia per il sé sociale (ad esempio, essere nel mezzo di un divorzio ).
Secondo le ipotesi di specificità, queste situazioni dovrebbero suscitare diversi modelli di attività dell'HPA perché presentano esigenze adattative diverse, che il cortisolo aiuta a supportare metabolicamente.
Il supporto per questo punto di vista è stato recentemente ottenuto in una meta-analisi delle risposte al cortisolo allo stress acuto: i soggetti esposti a situazioni di laboratorio ad alto rischio sociale presentavano forti aumenti della secrezione di cortisolo (Dickerson & Kemeny, 2004).
Quando la situazione presentava pochi elementi di minaccia sociale, era evidente ben poco nella risposta al cortisolo. Gli autori hanno teorizzato che preservare la posizione sociale è una motivazione centrale per l'uomo; quando questa posizione è minacciata da una situazione difficile, l'asse HPA viene mobilitato per aiutare a gestire la minaccia o le sue conseguenze a lungo termine.
Può anche essere utile distinguere tra forme di stress traumatiche e non traumatiche.
I primi sono definiti come esperienze che implicano "morte effettiva o minacciata o lesioni gravi o una minaccia all'integrità fisica di sé o degli altri" e hanno una capacità speciale di suscitare sentimenti di "paura intensa, impotenza o orrore" (American Psychiatric Association, 2000, pagg. 427-428).
Poiché sono in grado di suscitare emozioni così intense e distinte, i traumi possono causare alterazioni più pronunciate della funzione HPA o profili qualitativamente diversi della produzione ormonale rispetto a stress cronici, ma non traumatici.
Nell'attuale revisione, la meta-analisi viene utilizzata per valutare se queste distinzioni - fisico contro sociale e trauma contro non-trauma - aiutano a spiegare i risultati contrastanti in letteratura sullo stress cronico e sugli esiti dell'HPA.


3. Emozioni provocate dallo stress
Un'ipotesi correlata è che la direzione e l'entità della risposta HPA sono governate dalle emozioni suscitate dalla situazione.
Secondo questa visione, le emozioni rappresentano il meccanismo psicologico che collega i fattori di stress alla biologia, quindi dovrebbero essere il determinante più potente dei cambiamenti nelle funzioni dell'HPA.
Un'emozione che è stata ripetutamente discussa a questo proposito è la vergogna. Negli studi in cui i soggetti sono esposti allo stress acuto in un ambiente di laboratorio, l'entità della reattività del cortisolo aumenta in modo lineare con la vergogna (Dickerson & Kemeny, 2004; Gruenewald, Kemeny, Aziz e Fahey, 2004).
Pertanto, i sentimenti di vergogna sembrano favorire l'attivazione dell'HPA durante gli attacchi acuti di stress.
È interessante che l'evidenza disponibile suggerisca uno schema opposto con stress più a lungo termine e grave. Almeno nei veterani di combattimento che soffrono di PTSD, la vergogna è inversamente correlata alla produzione giornaliera di cortisolo (Mason et al., 2001).
Ciò ha portato alcuni ricercatori a suggerire che la vergogna può essere un meccanismo critico nell'ipocortisolismo correlato allo stress.
Anche i sentimenti di perdita sono stati discussi come potenziali moderatori. Lo stress della vita che comporta una grave perdita ha dimostrato di prevedere l'insorgenza della depressione maggiore (Kendler, Hettema, Butera, Gardner e Prescott, 2003), e si è sostenuto che lo fa attivando l'asse HPA per secernere persistentemente il cortisolo (Meinlschmidt & Heim, 2005; Nicolson, 2004; Petitto, Quade, & Evans, 1992).
Pertanto, la meta-analisi esaminerà se due temi emotivi chiave dello stress cronico - la vergogna e la perdita - possono differenziare tra studi che trovano aumenti rispetto a diminuzioni della funzione HPA.


4. Controllabilità dello stress
La controllabilità rappresenta un'altra importante dimensione dello stress cronico che è stata proposta per influenzare la reattività dell'asse HPA (Heim, Ehlert e Hellhammer, 2000).
Nel contesto dello stress acuto, l'incontrollabilità amplifica la secrezione di cortisolo, sia nell'uomo che negli animali (Dickerson & Kemeny, 2004; Sapolsky, 1998).
Tuttavia, con uno stress più grave e che persiste più a lungo, si ritiene che l'incontrollabilità determini una riduzione dell'attività dell'HPA.
Questo smussamento può essere alla base dei comportamenti di ritiro e disimpegno che spesso accompagnano lo stress cronico incontrollabile (Gold & Chrousos, 2002; Heim, Ehlert e Hellhammer, 2000; Mason et al., 2001).
Al contrario, può essere una manifestazione del rinforzo fisiologico o del proteggere se stessi che può verificarsi quando una persona non può sfuggire a una situazione difficile (Dienstbier, 1989; Gunnar & Vazquez, 2001a).
Al contrario, lo stress che ha alcuni elementi di controllabilità può attivare l'asse HPA, poiché i suoi prodotti ormonali forniscono supporto metabolico per gli sforzi nell'affrontare i problemi (Gunnar & Vazquez, 2001a; Mason et al., 2001).
Quindi, nella misura in cui queste formulazioni teoriche sono accurate, la meta-analisi dovrebbe produrre associazioni positive tra controllabilità e prodotti HPA, che aiuterebbero a spiegare la variabilità nella letteratura esistente.


5. Sequele psichiatriche individuali
Un'ultima possibilità è che le conseguenze psichiatriche dello stress cronico, piuttosto che le caratteristiche dello stress stesso, sono ciò che governa l'entità e la direzione di qualsiasi risposta dell'asse HPA.
Ad esempio, la ricerca indica che se una persona esposta al trauma sviluppa PTSD, è probabile che mostri ipocortisolismo (Yehuda, 2000; Yehuda, Resnick, et al., 1993).
Al contrario, la depressione a seguito di un trauma è stata associata ad un aumento della produzione di cortisolo (Kaufman et al., 1997, 1998; Raison & Miller, 2003).
Anche quando una vittima di un trauma non sviluppa una condizione psichiatrica in piena regola, la ricerca ha suggerito che l'estensione dell'angoscia soggettiva è positivamente associata all'attivazione dell'HPA (Baum, Cohen e Hall, 1993; Davis et al., 2004; Rahe, Karson , Howard, Rubin e Polonia, 1990).
Per esaminare il contributo delle condizioni psichiatriche e del disagio normativo, abbiamo anche condotto una meta-analisi separata che coinvolge solo le persone esposte allo stress cronico. Ha posto la domanda: le persone che soffrono di stress cronico e sviluppano una diagnosi psichiatrica o segnalano un maggiore disagio soggettivo, differiscono nella funzione HPA da quelle che soffrono di stress cronico ma non sviluppano una diagnosi o segnalano un disagio?


[...la metodologia non è stata tradotta, si trova solo nel documento originale...] 

Abbiamo iniziato questo articolo ponendo quella che è stata a lungo considerata una semplice domanda: come viene modificata l'attività dell'asse HPA in seguito all'esposizione allo stress cronico? Nonostante molte affermazioni sull'esistenza di una semplice risposta a questa domanda, i risultati meta-analitici suggeriscono che la situazione è molto più complessa.
Lo stress cronico ha la capacità di aumentare o diminuire l'attività dell'HPA e il modello che si vede dipende dalle caratteristiche dello stress e dalla persona che lo affronta.
Nelle sezioni che seguono, discutiamo di ciascuna delle caratteristiche dello stress e della persona testate nella meta-analisi, concentrandoci su quali documenti di prova disponibili, cosa deve ancora essere scoperto e su come i ricercatori possono fare meglio.


Riepilogo integrazione

Il tempo.
Uno dei risultati più solidi della meta-analisi è stato che il tempo dall'esordio è stato associato negativamente all'attività dell'HPA. Cioè, più mesi sono trascorsi dalla prima comparsa dello stress, più basso è il cortisolo mattutino, il volume giornaliero, l'ACTH e il cortisolo post-desametasone.
Allo stesso modo, quando i fattori di stress cronici erano ancora presenti nell'ambiente di una persona (ad esempio, la disoccupazione), mattina, pomeriggio / sera e la produzione giornaliera di cortisolo erano significativamente più alti.
Al contrario, nei casi in cui lo stimolo stressante non era più presente (ad es. Situazioni di combattimento), il cortisolo mattutino e il cortisolo postdexametasone erano significativamente più bassi.
Questi risultati sono coerenti con l'ipotesi che quando inizia lo stress cronico, c'è un'attivazione iniziale dell'asse HPA, che si traduce in elevate concentrazioni di ACTH e cortisolo.
Tuttavia, i risultati suggeriscono che col passare del tempo, questa attività diminuisce e la secrezione di cortisolo rimbalza al di sotto del normale. Un modello dipendente dal tempo di questa natura è coerente con le teorie avanzate da numerosi ricercatori (Fries et al., 2005; Miller et al., 2002; Hellhammer & Wade, 1993).
Oltre a rivelare l'influenza del tempismo sulla risposta dell'HPA, questi risultati chiariscono un'importante fonte di confusione in letteratura.
Negli ultimi 5 decenni, i ricercatori hanno alternato le raffigurazioni di "ipercortisolismo" e "ipocortisolismo".
La meta-analisi indica che, piuttosto che essere contraddittorie, queste rappresentazioni sono probabilmente tutte accurate, ma riflettono semplicemente diversi punti temporali durante il processo di stress.
Gli studi incentrati sullo stress recente e in corso hanno generalmente documentato aumenti della produzione di HPA (Arnetz et al., 1987; Baum et al., 1983; Kosten et al., 1984; Schaeffer & Baum, 1984), mentre quelli incentrati su traumi distanti hanno trovato spesso l'opposto (Yehuda, Teicher, et al., 1996; Yehuda, Boisonuae, et al., 1995; Yehuda et al., 1998, Yehuda, Kahana, et al., 1995).
Naturalmente, questo non è stato vero in modo uniforme (Seedat et al., 2003; Miller et al., 2002; Vedhara et al., 2002), e queste eccezioni suggeriscono che il tempismo non è l'unico fattore critico.
Tuttavia, il modello generale dei risultati meta-analitici suggerisce che è, nel complesso, un determinante parziale di come l'asse HPA risponde allo stress cronico.
Detto questo, la nostra analisi dei tempi soffre di un'importante limitazione. A causa della scarsità della ricerca longitudinale in questo settore, si basava fortemente su studi con disegni trasversali. Pertanto, anche se la domanda a cui abbiamo cercato di rispondere era se il modello di attività dell'HPA cambia con il passare del tempo dall'inizio dell'insorgenza, la ricerca disponibile ci ha costretto a modificarlo in "Studi con intervalli più brevi poiché l'insorgenza dello stress mostra modelli diversi di attività dell'HPA rispetto agli studi con intervalli più lunghi? "
La difficoltà con questo tipo di analisi è che il tempo e lo studio sono confusi; è quindi possibile che qualche altra caratteristica di studio sia l'effettiva determinante della risposta HPA.
Consideriamo questa possibilità improbabile, ma non può essere esclusa in modo definitivo.
Pertanto, un'importante direzione per la ricerca futura sarà quella di convalidare i risultati meta-analitici utilizzando prospettici disegni longitudinali.
Finora, solo una manciata di progetti di ricerca ha arruolato persone poco dopo l'inizio dello stress e le ha seguite nel tempo per determinare se l'attività dell'asse HPA si muove (Anisman, Griffiths, Matheson, Ravindran e Merali, 2001; Gerra et al., 2003 ; Spratt & Denney, 1991; Theorell et al., 1992).
Riconosciamo che ciò rappresenta un'impresa logisticamente difficile, poiché la maggior parte dello stress cronico insorge inaspettatamente, ci vuole tempo per localizzare e valutare le vittime e può essere difficile mantenere tali partecipanti iscritti a lungo.
Tuttavia, ricerche di questa natura sono assolutamente necessarie se vogliamo valutare rigorosamente l'impatto dei tempi e sviluppare resoconti realistici della sua influenza.
Questo lavoro dovrà rispondere a domande come le seguenti:
A che punto nel tempo l'attività dell'HPA inizia a diminuire dal suo picco?
Quando scende al di sotto della linea di base di una persona?
A che punto raggiunge l'asintoto e smette di diminuire?
In breve, la prossima ondata di studi dovrà discernere la forma della funzione temporale, e possono farlo al meglio usando progetti longitudinali prospettici con valutazioni ripetute.


Natura dello stress.
La meta-analisi ha anche esaminato se l'attività dell'HPA varia in base alla natura della minaccia rappresentata dallo stress cronico.
Abbiamo scoperto che lo stress che minaccia l'integrità fisica, come il combattimento, suscita un profilo diurno della secrezione di cortisolo che è alto e piatto.
Sebbene la produzione mattutina sia leggermente inferiore, la secrezione nel pomeriggio / sera e la sera è più elevata, portando a una maggiore produzione ormonale giornaliera totale.
È stato trovato un modello identico per lo stress che era di natura traumatica.
Questi risultati hanno senso se visti da una prospettiva funzionale. Nel mezzo dello stress che costituisce una minaccia per la sopravvivenza, ci sarebbe un valore adattivo nel mantenere un'attività HPA persistentemente elevata.
I prodotti ormonali di questo sistema facilitano adattamenti cognitivi, metabolici, immunologici e comportamentali che massimizzano le possibilità di sopravvivenza (Sapolsky et al., 2000; Weiner, 1992).
Quando una tale minaccia non si profila, l'organismo può permettersi un ritmo diurno, in cui la disponibilità ormonale diminuisce nel corso della giornata.
La meta-analisi ha anche indicato che lo stress che costituiva una minaccia per il sé sociale, come il divorzio, era associato a un cortisolo significativamente più elevato in momenti specifici della giornata, tra cui mattina e pomeriggio / sera.
Perché potrebbe essere così? Una potenziale spiegazione è che l'attivazione aiuta le persone a mobilitare risorse per preservare la propria posizione sociale quando è minacciata.
I ricercatori hanno sostenuto che la necessità di far parte di un gruppo sociale è una motivazione umana fondamentale e che le persone sono spinte a comportarsi in modo da favorire la loro appartenenza e appartenenza al gruppo (Baumeister & Leary, 1995).
Una recente meta-analisi ha trovato supporto a questa ipotesi dimostrando che la secrezione di cortisolo è fortemente potenziata quando le persone si trovano ad affrontare minacce di valutazione sociale, cioè situazioni che hanno il potenziale per diminuire la propria posizione agli occhi degli altri (Dickerson & Kemeny, 2004 ).
Questi risultati sono stati recentemente estesi in un contesto del mondo reale: gli adulti che partecipano al ballo da sala competitivo, che comporta un alto grado di valutazione sociale, mostrano marcati aumenti nell'output di cortisolo che non sono dovuti alle componenti fisiche della danza (Beulen, Chen, Rohleder, Wolf e Kirschbaum, in corso di stampa). Questi aumenti sono molto maggiori di quelli osservati quando i ballerini si esercitano senza un pubblico.
Collettivamente, questi risultati suggeriscono che i fattori di stress sociale, siano essi acuti o cronici, attivano in modo affidabile l'asse HPA.
Una domanda che rimane incombente in quest'area di ricerca, tuttavia, è perché gli aumenti osservati non sono sufficienti per produrre volumi di cortisolo giornalieri più elevati. Forse le conseguenze ormonali delle minacce sociali sono limitate alle ore diurne, quando le persone le affrontano attivamente o le rimuginano. Se questo fosse il caso e l'escrezione di cortisolo fosse normale durante il sonno, ciò potrebbe spiegare la mancanza di reperti di volume giornalieri.
Esistono diversi limiti alle prove fornite dalla meta-analisi in quest'area. Il più importante è la nostra incapacità di determinare le influenze relative di minaccia fisica, esposizione al trauma e controllabilità dello stress.
Questi fattori si sovrappongono quasi completamente nella ricerca esistente, e questo è probabilmente vero anche nei contesti del mondo reale. Tuttavia, la ricerca che potrebbe isolare l'influenza di queste dimensioni sarebbe estremamente preziosa.
In secondo luogo, sebbene il nostro approccio alla valutazione dello stress in base alla minaccia fisica rispetto a quella sociale si sia rivelato utile, si dovrebbe tenere presente che la maggior parte degli studi della meta-analisi si sono concentrati sull'uno o sull'altro. È necessaria una ricerca di follow-up che confronti le risposte dell'HPA utilizzando le stesse misure, prese nello stesso momento, per lo stress sia fisico che sociale all'interno dello stesso studio. Ciò consentirebbe il confronto diretto dei profili HPA per ogni tipo di stress. Inoltre, la valutazione dei presunti mediatori di questi fenomeni farebbe avanzare considerevolmente questa ricerca.
Nel caso di stress che rappresenta una minaccia fisica ed è di natura traumatica, i potenziali mediatori del rilascio di ormoni potrebbero includere emozioni spaventose.
Per uno stress di natura più sociale, una ridotta posizione sociale sembrerebbe essere critica, così come le emozioni autocoscienti che suscita. Nella misura in cui l'influenza di questi mediatori può essere documentata e le preoccupazioni sopra identificate possono essere affrontate, la validità delle ipotesi di specificità del fattore di stress sarà notevolmente migliorata.


Emozioni suscitate dallo stress.
La meta-analisi ha anche esaminato se i sentimenti di vergogna o perdita fossero associati a specifici schemi di attività dell'HPA.
Situazioni che possono provocare vergogna (ad es. Abusi sessuali) sono state associate a cortisolo pomeridiano / serale significativamente più elevato, mentre quelle che provocano la perdita (ad es. Morte del coniuge) sono state accompagnate da un profilo diurno appiattito. Questo consisteva in cortisolo mattutino inferiore e cortisolo pomeridiano / serale più alto.
Cosa potrebbero indicare questi risultati?
Per situazioni che suscitano sentimenti di vergogna, il cortisolo pomeridiano / serale può essere il risultato di preoccupanti interazioni sociali durante il giorno, in cui è diminuita la posizione all'interno della gerarchia sociale (Dickerson & Kemeny, 2004).
Potrebbe anche riflettere la riflessione su tali interazioni.
Queste possibilità spiegherebbero perché non emergono risultati attendibili sulla vergogna per il cortisolo mattutino; entro le prime ore del giorno, le persone non hanno ancora avuto il tempo di ruminare o non hanno avuto interazioni preoccupanti.
Tuttavia, l'assenza di altre alterazioni ormonali affidabili per la vergogna ci rende riluttanti a speculare ulteriormente o offrire conclusioni definitive.
Per lo stress che evoca sentimenti di perdita, un profilo del cortisolo appiattito può riflettere l'isolamento sociale o un ritiro dalle normali attività sociali. Il contatto sociale con altri programma molti dei ritmi circadiani del corpo, compresi quelli che regolano la secrezione di ormoni come il cortisolo (Stetler, Dickerson e Miller, 2004; Stetler & Miller, 2005).
Pertanto, se gravi perdite alterano in modo significativo le attività sociali di un individuo, ciò potrebbe tradursi in un ritmo disregolato del cortisolo che rimane piatto durante il giorno, piuttosto che un profilo diurno che è regolato dal contatto sociale.
Una grande difficoltà con i risultati delle emozioni è che non erano robusti negli esiti.
La vergogna era associata a un solo parametro, mentre gli effetti della perdita erano leggermente più forti, estendendosi a tre diversi esiti.
Questi risultati potrebbero riflettere ciò che accade nei contesti del mondo reale; forse le emozioni non sono un fattore determinante della risposta HPA. Tuttavia, siamo più propensi a credere che i risultati relativamente più deboli in quest'area derivino dalle limitazioni del nostro sistema di codifica.
Allo stesso modo in cui le classificazioni di controllabilità sono state decontestualizzate, le nostre classificazioni delle emozioni sono state fatte per le situazioni più in generale e non potevano tenere conto delle differenze individuali nella risposta affettiva.
Pertanto, la ricerca trarrebbe grandi benefici se gli studi futuri valutassero il grado in cui i partecipanti sperimentano vergogna, perdita e altre emozioni nel corso dello stress cronico. I ricercatori potrebbero quindi verificare se l'intensità e / o la frequenza delle esperienze emotive negative sono associate ai modelli HPA.
Gli studi futuri dovrebbero anche confrontare diverse esperienze emotive negative all'interno di uno studio per determinare se emozioni come la vergogna, la perdita e la tristezza hanno schemi di HPA unici.


Controllabilità dello stress.
Molti ricercatori hanno proposto che una dimensione primaria di ciò che rende stressante una situazione sia la sua controllabilità (Heim, Ehlert e Hellhammer, 2000; Dickerson & Kemeny, 2004; Mason et al., 2001; Sapolsky, 1998; Weiner, 1992). Abbiamo testato questa ipotesi classificando ogni tipo di stress cronico come incontrollabile o potenzialmente controllabile. Lo stress incontrollabile ha suscitato un modello piatto e diurno di secrezione di cortisolo. Ciò si è manifestato con una produzione mattutina più bassa e una maggiore secrezione pomeridiana / serale, che era sufficiente a produrre un aumento significativo del volume giornaliero totale. Questi risultati sono generalmente coerenti con la ricerca sullo stress acuto, che indica che la controllabilità situazionale è inversamente correlata alla produzione di cortisolo (Dickerson & Kemeny, 2004). Tuttavia, sono in contrasto con una serie di teorie recenti che cercano di spiegare l'ipocortisolismo.
Questi modelli suggeriscono che quando le persone incontrano uno stress cronico che è incontrollabile, l'attività dell'HPA diminuisce notevolmente e emerge una costellazione di comportamenti di ritiro e disimpegno (Gold & Chrousos, 2002; Heim, Ehlert, & Hellhammer, 2000; Mason et al., 2001) . Si è anche ipotizzato che la ridotta attività dell'HPA emerga perché le persone si sono rafforzate in preparazione per lo stress successivo (Dienstbier, 1989; Gunnar & Vazquez, 2001a). Nonostante il fascino intuitivo di queste teorie, i risultati meta-analitici non supportano la loro previsione di base. Una potenziale spiegazione è che la maggior parte di queste teorie sono state formulate per spiegare l'attività smussata dell'HPA in pazienti affetti da disturbi psichiatrici come depressione atipica e PTSD (Gold & Chrousos, 2002; Heim, Ehlert, & Hellhammer, 2000; Mason et al., 2001) . Le teorie possono applicarsi specificamente alle popolazioni con disturbi psichiatrici e i nostri risultati meta-analitici indicano che questi processi possono funzionare in modo diverso nei soggetti normali che affrontano lo stress cronico. In alternativa, queste teorie potrebbero essere state derivate da studi che si basavano in gran parte sulle valutazioni del cortisolo mattutino. Come visto nella nostra meta-analisi, il cortisolo mattutino era più basso per lo stress incontrollabile; tuttavia, per tutto il giorno, il cortisolo era più alto durante lo stress incontrollabile.
Passando allo stress cronico che è stato valutato come potenzialmente controllabile, la meta-analisi ha prodotto prove di cortisolo mattutino significativamente più alto. Ciò è in contrasto con il cortisolo mattutino inferiore osservato in combinazione con stress incontrollabile. Come potrebbero essere spiegati questi risultati? Quando una persona si trova ad affrontare una sfida potenzialmente controllabile, può impegnarsi in comportamenti di coping attivi, con la speranza che sradichino lo stress o ne attenuino l'impatto. Livelli più elevati di cortisolo mattutino possono aiutare a mobilizzare i sistemi biologici per far fronte alle attività che si verificano nel resto della giornata. Sebbene questa spiegazione sia intuitivamente accattivante, è necessario prestare attenzione in quest'area, poiché i risultati sono stati limitati a un singolo indice di secrezione di ormoni. Non è chiaro se lo stress controllabile abbia effetti sul cortisolo solo in momenti specifici della giornata o se i risultati dello stress controllabile siano meno affidabili rispetto ad altri esiti di HPA. Chiaramente, sono necessarie ulteriori ricerche per risolvere questo problema e valutare questa ipotesi di mobilitazione per far fronte.
Due limiti di queste analisi dovrebbero essere annotati. Il primo è che le influenze relative di incontrollabilità, esperienza traumatica e minaccia fisica non possono essere separate in questa letteratura. Il secondo è che è probabile che il nostro sistema di codifica abbia del "rumore" incorporato perché non tiene conto delle circostanze individuali. I giudizi di controllabilità possono variare molto tra le persone, anche quando affrontano difficoltà apparentemente simili. Ad esempio, la disoccupazione è una situazione più controllabile per una persona con una serie di competenze commerciabili in cerca del lavoro giusto di quanto non lo sia per qualcuno licenziato da una posizione di fabbrica non qualificata in un mercato del lavoro ristretto. Poiché il nostro sistema di codifica non è stato in grado di contestualizzare le valutazioni individuali in questo modo, abbiamo quasi sicuramente sottovalutato le relazioni tra controllo e risultati ormonali.
La ricerca futura può aggirare questa difficoltà e più precisamente valutare l'impatto del controllo raccogliendo valutazioni soggettive di questo costrutto dai partecipanti.


Sequele psichiatriche individuali.
C'erano prove coerenti che le sequele psichiatriche dello stress cronico sono determinanti affidabili dell'attività dell'HPA.
Gli individui che hanno sviluppato un episodio depressivo maggiore nel mezzo dello stress cronico hanno mostrato cortisolo marcatamente più alto dopo il test di soppressione del desametasone. Questo effetto è stato piuttosto grande: hanno mostrato livelli di cortisolo post-desametasone più di una deviazione standard maggiore rispetto agli adulti sani che erano anche nel mezzo dello stress cronico. Questa scoperta è coerente con il corpus più ampio di prove sui disturbi affettivi, che mostra che la depressione è associata alla non soppressione del desametasone, in particolare nei pazienti che soffrono di sottotipi gravi e malinconici di questo disturbo (Haskett, 1993).
Nonostante il solido modello di risultati con desametasone, non sono stati studiati altri esiti ormonali in combinazione con la depressione. Questa sarà un'impresa importante per le future attività di ricerca.
Gli individui che hanno sviluppato PTSD a seguito di stress cronico hanno mostrato un modello affidabile di alterazioni ormonali.
Rispetto agli adulti sani che erano stati esposti alla stessa forma di stress cronico, hanno mostrato una produzione giornaliera inferiore di cortisolo, una maggiore soppressione del cortisolo dopo somministrazione di desametasone e livelli più alti di cortisolo nel pomeriggio / sera.
Questi risultati sono paralleli alla letteratura esistente sul PTSD, che documenta l'ipocortisolismo e la maggiore sensibilità del circuito di feedback negativo dell'HPA (Yehuda, 2000; Yehuda, Resnick, et al., 1993).
Infine, la meta-analisi ha fornito prove del fatto che l'angoscia soggettiva è correlata all'entità delle alterazioni dell'HPA. Nella misura in cui le persone hanno riportato livelli più elevati di sofferenza, hanno mostrato una maggiore produzione giornaliera totale e cortisolo pomeridiano / serale, sebbene i livelli mattutini fossero leggermente inferiori. Questi risultati suggeriscono che anche quando una persona non sviluppa una condizione psichiatrica in piena regola, l'entità dell'angoscia è positivamente associata all'attivazione dell'HPA.
Ciò è coerente con le teorie che ipotizzano che l'angoscia sia un percorso importante che collega lo stress e la risposta endocrina (S.Cohen et al., 1995; Baum et al., 1993).
Il principale limite del lavoro in questo settore è che è stato in gran parte trasversale in natura.
Questa caratteristica di progettazione rende impossibile determinare se le alterazioni ormonali sono causate dalla risposta psichiatrica di un individuo o semplicemente riflettere le caratteristiche del tratto della persona che erano presenti prima che i sintomi (o forse anche lo stress cronico) emergessero.
In effetti, la ricerca di Yehuda e colleghi ha dimostrato che una ridotta produzione di cortisolo è evidente nei giovani adulti a rischio di PTSD, nessuno dei quali ha mostrato sintomi del disturbo o è stato direttamente esposto al trauma (Yehuda et al., 2000).
Questi risultati hanno generato speculazioni secondo cui le risposte ormonali smorzate allo stress possono facilitare lo sviluppo di PTSD (Yehuda, 2000; Yehuda, Resnick, et al., 1993). Nella misura in cui ulteriori ricerche dimostrano che queste ipotesi sono accurate, dimostrerà che le relazioni tra la risposta psichiatrica e l'attività dell'HPA possono svolgersi in più direzioni. Indipendentemente da come si evolve il lavoro su PTSD, la ricerca futura in questo settore deve essere prospettica e seguire le persone nel corso di alcuni anni a partire poco dopo l'inizio dello stress.
Un lavoro di questo tipo aiuterà a districare le complesse relazioni tra stress cronico, risposta psichiatrica e attività HPA.


Altri potenziali moderatori.
Sebbene la meta-analisi abbia identificato diverse importanti caratteristiche di fattori di stress e persone, non è stata in grado di prendere in considerazione una serie di altri potenziali moderatori, che quasi sicuramente influenzano l'entità e la direzione della risposta HPA.
L'età dello sviluppo è uno di questi fattori.
L'esposizione allo stress cronico nei primi anni di vita, quando il sistema nervoso è ancora in via di sviluppo, può provocare un modello distinto e stabile di disregolazione.
L'importanza di considerare lo sviluppo è stata evidenziata negli studi sui roditori, in cui è stato dimostrato che le esperienze della prima infanzia programmano le funzioni dell'asse HPA a livello genomico, in modo tale che rimangano alterate fino all'età adulta (Liu et al., 1997; Meaney & Szyf, 2005).
All'altra estremità dello spettro dello sviluppo ci sono gli adulti più anziani, che spesso affrontano fattori di stress cronici come il dover essere assistiti, mentre allo stesso tempo sperimentano cambiamenti legati all'età nelle funzioni endocrine. Vi sono buone ragioni per ritenere che questi fattori modificheranno la loro risposta HPA allo stress cronico (Kiecolt-Glaser & Glaser, 2001; Penedo & Dahn, 2005).
Sfortunatamente, troppo pochi degli studi nella meta-analisi ci hanno fornito informazioni sufficienti per considerare lo sviluppo come un moderatore.
Tuttavia, questa linea di indagine dovrebbe costituire una priorità assoluta per la prossima ondata di ricerca in questo settore.
La genetica rappresenta un altro moderatore potenzialmente importante.
Polimorfismi che potrebbero influenzare la risposta HPA allo stress cronico vengono regolarmente identificati; alcuni candidati promettenti includono varianti funzionali presenti nel recettore dei glucocorticoidi, nel recettore dei mineralcorticoidi e nel trasportatore della serotonina (Barr et al., 2004; DeRijk & de Kloet, 2005). Sebbene lavori di questa natura siano ancora agli inizi, è probabile che sia una strada fruttuosa per la ricerca negli anni a venire.
Infine, è probabile che l'impatto dello stress cronico sulla dinamica ormonale sia moderato dalla precedente esposizione della vittima a circostanze stressanti (Yehuda, 2004), dalla capacità di elaborare efficaci strategie per far fronte ai problemi e di supporto sociale (ad esempio, Miller, Cohen e Ritchey, 2002 ) e deve gestire altri fattori di stress che competono per la sua attenzione e le sue risorse.
Ad esempio, uno studio recente ha scoperto che lo stress cronico era associato a una ridotta espressione del recettore dei glucocorticoidi e questa relazione si accentuava quando un evento acuto della vita si sovrapponeva alle difficoltà di fondo (Miller & Chen, 2006).


Implicazioni teoriche
Questi risultati hanno diverse importanti implicazioni teoriche.
Il primo è che i modelli che presentano una risposta HPA ordinata e uniforme allo stress cronico non sono più appropriati.
È necessario sviluppare una nuova ondata di teorie per incorporare le influenze moderate di tempismo, natura dello stress, controllabilità e risposta psichiatrica individuale. Tali teorie devono fornire risposte a domande quali: Quali tipi di stress cronico e risposte individuali sono necessari affinché l'asse HPA venga attivato in modo persistente?
In che modo queste condizioni sono diverse da quelle che smorzano l'attività dell'HPA?
Sebbene la meta-analisi non fornisca informazioni sufficienti affinché ciò possa essere fatto immediatamente, ha identificato una serie di variabili che potrebbero apparire in primo piano in ogni nuova teoria. Con ulteriori ricerche empiriche sulla natura precedentemente specificata, dovrebbe essere possibile costruire teorie più elaborate e raffinate, che specificano chiaramente le condizioni in cui l'attività dell'HPA aumenta o diminuisce.
Anche le numerose teorie che collegano lo stress, il cortisolo e gli esiti della malattia dovranno essere perfezionate. La maggior parte di essi sostiene che lo stress attiva in modo non specifico l'asse HPA e, in tal modo, contribuisce allo sviluppo e alla progressione delle malattie mediche. I nostri risultati suggeriscono che è improbabile che la catena di eventi si svolga in modo così semplice. I modelli più recenti dovranno riconoscere che lo stress cronico può suscitare una varietà di risposte HPA e che il loro impatto sull'esito della malattia dipenderà dalla condizione considerata. Quando una persona è precoce nel corso dello stress cronico, ad esempio, può diventare vulnerabile a condizioni in cui il cortisolo alto è patogeno. Ciò sembra essere vero nei disturbi psichiatrici come depressione e schizofrenia (Nemeroff, 1996; EF Walker & Diforio, 1997) e malattie mediche come le malattie cardiache e la sindrome metabolica (Bjorntorp & Rosmond, 1999; GD Smith et al., 2005) . Tuttavia, con il passare del tempo e la produzione di cortisolo scende al di sotto del normale, questi effetti sulla progressione della malattia probabilmente diminuiranno (e forse invertiranno). La persona può persino diventare vulnerabile alle condizioni in cui una segnalazione carente di cortisolo contribuisce a esiti avversi, come l'artrite reumatoide, la fibromialgia e le condizioni allergiche (Heim, Ehlert e Hellhammer, 2000; Raison & Miller, 2003). Queste sono solo congetture teoriche semplificate, ovviamente, e il quadro clinico è probabilmente più complesso. Tuttavia, illustrano un'importante lezione teorica: le teorie future dovranno abbinare i tipi di stress cronico, i loro concomitanti HPA e i processi patologici per arrivare a ipotesi biologicamente plausibili
per quanto riguarda i collegamenti tra questi costrutti.
I risultati evidenziano anche l'importanza di sviluppare ipotesi psicologiche più elaborate in questo settore di indagine. Alcune relazioni intriganti sono state documentate tra le caratteristiche psicosociali e l'attività dell'HPA; tuttavia, i meccanismi cognitivi, emotivi e comportamentali sottostanti devono ancora essere identificati. La ricerca futura deve rispondere a domande come le seguenti: Le forme potenzialmente controllabili di stress cronico elevano il cortisolo mattutino a causa degli sforzi di coping che mobilitano? Le forme di stress cronico che provocano vergogna aumentano il cortisolo pomeridiano / serale a causa di interazioni sociali preoccupanti o di ruminazioni sullo stress? Le forme di stress cronico legate alla perdita disregolano i ritmi di cortisolo a causa dei cambiamenti nei ritmi circadiani sociali che risultano dalla perdita? Una volta fatto ciò, possono essere sviluppati modelli meccanicistici più elaborati che collegano lo stress cronico e la funzione HPA.
Gli stessi problemi riguardano i meccanismi biologici che sono più prossimali all'asse HPA. Esistono poche teorie per specificare cosa non va nel sistema quando si trova ad affrontare uno stress cronico. Il modello alto e piatto di secrezione di cortisolo nel corso della giornata è il risultato di disregolazione nel nucleo soprachiasmatico, il pacemaker circadiano endogeno che regola i ritmi dell'HPA? Oppure lo stress cronico lascia intatte le funzioni del nucleo soprachiasmatico e modifica invece le strutture a valle come l'ipofisi e / o le ghiandole surrenali?
Il fatto che il cortisolo sia stato modificato in modo affidabile dall'esposizione allo stress cronico e ACTH no, suggerisce la possibilità che gran parte della disregolazione risieda a livello delle ghiandole surrenali. Forse lo stress cronico modifica la sensibilità delle ghiandole surrenali, in modo tale che il cortisolo venga secreto a volumi sproporzionati rispetto alla segnalazione di ACTH. Utilizzando i paradigmi di sfida ACTH e CRH, che valutano rispettivamente il funzionamento delle ghiandole surrenali e dell'ipofisi, la ricerca futura può testare queste ipotesi meccanicistiche e accelerare lo sviluppo della teoria in questo settore.


Raccomandazioni metodologiche
Per garantire che vengano compiuti ulteriori progressi in questo settore di indagine, la prossima serie di studi dovrà istituire una serie di innovazioni metodologiche. Come chiariscono le statistiche riassuntive della metanalisi, il campo ha fatto molto affidamento sul cortisolo mattutino come risultato. Nel 25% degli studi che abbiamo esaminato, è stato l'unico risultato dell'HPA da valutare e in tutti, tranne una manciata di studi, è stato fatto in un'unica occasione. Vi sono evidenti limiti metodologici e concettuali a questa strategia. Le singole misure di un costrutto sono notoriamente inaffidabili e tutte le prove suggeriscono che questo sia il caso anche del cortisolo (Stewart & Seeman, 2000). Se gli studi futuri desiderano massimizzare le loro possibilità di rilevare le disparità legate allo stress, sarebbero saggi aumentare la frequenza di raccolta dei campioni, in modo che vengano effettuate valutazioni multiple ogni giorno per un periodo di diversi giorni. Oltre a potenziare il potere statistico per rilevare i risultati, questa strategia fornisce un ritratto più completo dell'attività dell'HPA. È difficile dedurre in modo accurato che l'attività dell'HPA sia bassa o elevata da una singola misura, perché, come dimostrano i nostri risultati, gli effetti dello stress cronico possono differire in ampiezza e direzione nel corso della giornata. Le linee guida per la progettazione di una strategia di campionamento che cattura l'intero ritmo diurno del cortisolo sono disponibili online (vedi Stewart e Seeman, 2000).
I progressi in questo settore dipenderanno anche dalla capacità dei ricercatori di espandere il repertorio delle variabili dei risultati. La metà degli studi che abbiamo esaminato ha presentato i risultati per un solo indicatore della funzione dell'asse HPA. Meno del 15% degli studi ha valutato ACTH. Un numero ancora più piccolo ha valutato il CRH, ma questo è comprensibile, dato che è necessaria una procedura medica invasiva (puntura lombare). Anche i paradigmi di sfida venivano usati raramente e, quando lo erano, in genere comportavano la soppressione del desametasone. Valutando più regolarmente l'output di ACTH e CRH ed eseguendo paradigmi di sfida con queste molecole, la ricerca futura acquisirà approfondimenti meccanicistici dettagliati su come gli stressors modificano la funzione delle strutture che compongono l'asse. Dato che gran parte del lavoro in questo settore riguarda le influenze ormonali sulle malattie, si otterrebbero molti risultati valutando l'impatto del cortisolo sui tessuti bersaglio. Alcuni lavori di questa natura sono già iniziati. Uno studio recente ha scoperto che tra le persone che affrontano un grave fattore di stress cronico, la sensibilità del sistema immunitario ai glucocorticoidi è diminuita (Miller et al., 2002). Ciò si è manifestato con una riduzione della capacità del desametasone di sopprimere la produzione di molecole infiammatorie in vitro. Questi risultati suggeriscono che lo stress cronico interferisce con la capacità del cortisolo di svolgere un'importante funzione regolatoria nel sistema immunitario. Nella misura in cui tale deficit persiste, potrebbe consentire all'infiammazione di prosperare, portando a una varietà di esiti medici avversi. Un ulteriore lavoro di questa natura sarebbe prezioso per il campo, poiché fa luce sulle conseguenze a livello dei tessuti della secrezione differenziale di cortisolo. Oltre a valutare in che modo le funzioni del sistema immunitario sono influenzate dai glucocorticoidi (DeRijk, Petrides, Deuster, Gold e Sternberg, 1996; Rohleder, Schommer, Hellhammer, Engel e Kirschbaum, 2001), i ricercatori possono studiare questi processi nel sistema vascolare attraverso un paradigma non invasivo di sbiancamento della pelle (Ebrecht et al., 2000; BR Walker, Best, Shackleton, Padfield e Edwards, 1996) e nel sistema nervoso attraverso molecole di sfida come CRH, ACTH e desametasone.
Il potere statistico è un'altra caratteristica di progettazione che merita ulteriore considerazione. Gli studi nella nostra meta-analisi hanno avuto una media di 80 partecipanti e per la maggior parte hanno prodotto dimensioni dell'effetto nell'intervallo .20 –.50. Questi rappresentano effetti di piccole e medie dimensioni secondo gli standard convenzionali nella scienza comportamentale. Anche nella fascia alta di quella gamma di dimensioni dell'effetto, tuttavia, gli studi hanno bisogno del doppio dei partecipanti per avere un potere adeguato. La ricerca futura dovrà aumentare sostanzialmente le iscrizioni per massimizzare le sue possibilità di rilevare alterazioni nell'asse HPA.


Riepilogo e conclusioni
L'idea che lo stress contribuisca alle malattie attivando l'asse HPA è messa in risalto in molte teorie. La ricerca che collega lo stress e l'asse HPA è contraddittoria, tuttavia, con alcuni studi che segnalano una maggiore attivazione e altri che riportano il contrario.
La nostra meta-analisi di quest'area ha mostrato che parte della variabilità nella risposta all'HPA è attribuibile allo stress e alle caratteristiche della persona.
Il tempismo è un elemento particolarmente critico, poiché l'attività ormonale è elevata all'inizio dello stress ma ridotta col passare del tempo. Lo stress che minaccia l'integrità fisica, è di natura traumatica ed è in gran parte incontrollabile suscita un profilo diurno alto e piatto della secrezione di cortisolo. Infine, l'attività dell'HPA è modellata dalla risposta della persona allo stress; la produzione di cortisolo aumenta con l'entità dell'angoscia soggettiva ed è generalmente ridotta in coloro che sviluppano PTSD. Questi risultati evidenziano l'importanza di incorporare le caratteristiche dello stress e della persona nei modelli di stress cronico e attività dell'HPA. Suggeriscono anche che le relazioni tra stress, cortisolo e malattia sono probabilmente più complesse di quanto precedentemente riconosciuto. Poiché lo stress cronico può suscitare una così ampia varietà di risposte HPA, il suo impatto sugli esiti della malattia varierà e dipenderà dal fatto che il cortisolo alto o basso sia patogeno. La prossima ondata di modelli dovrà essere perfezionata per riconoscere questa complessità. Con migliori teorie e ulteriori ricerche sulla natura suggerite dalla meta-analisi, i percorsi attraverso i quali lo stress cronico “entra sotto la pelle” per influenzare la malattia verranno messi a fuoco più chiaramente.



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